"槐定鹼"一類新藥研發的背景資料

並證實槐定鹼是新型結構的抗癌新藥,即現有國內外所用的抗癌化學藥均非這一結構。 2、在國內外首次證明槐定鹼是新型結構(喹喏里西啶生物鹼)的抗癌新藥,現有國內外所有的抗癌化療藥物的結構都與槐定鹼不同。 1、槐定鹼是新型化學結構(喹諾里西啶生物鹼)的抗癌新藥,它的抗癌作用,是國內外首次發現。

槐定鹼研發成功的背後

癌症是嚴重威脅人類健康的一類疾病,尋找有效的抗癌藥物是目前世界醫學界重要的研究課題,由於合成藥物在伴隨治療中出現明顯的副作用,天然藥物越來越受到人們的重視和青睞。

經過28年漫長研製歷程,一種抗癌療效穩定、毒性低、擁有自主智慧財產權、具有新型結構的國家化學藥品第一類抗腫瘤新藥終於在中國、在江西中醫學院誕生了。江西中醫學院李雪梅教授主持研製成功的抗癌新藥槐定鹼及其製劑鹽酸槐定鹼注射液是一種來源於植物苦豆子果實的天然藥物,主治癌症,療效確切,毒副作用極低。動物試驗和臨床試驗證明,槐定鹼有穩定的抗癌作用,毒性低,對主要臟器及骨髓的造血功能無明顯影響。槐定鹼是喹諾里西啶生物鹼,它的化學結構與現有抗癌藥的結構都不相同,是新型結構的抗癌新藥。

“槐定鹼抗癌研究”先後被列為江西省重點課題、國家中醫藥管理局重點課題。1996年,為了支持創新藥物的研究開發,國家科委將新藥研究與產業化開發列入“九五”國家科技攻關計畫的重中之重項目,即“九五”國家重點科技攻關計畫1035工程項目。1996年首批資助20個專題,李雪梅教授主持的槐定鹼抗癌研究,是首批資助的專題之一。早在1977年,李雪梅等首次發現從中草藥苦豆子中提取的單體生物鹼“槐定鹼”對多種動物移植瘤有顯著而穩定的抗癌作用。1987年在中國《藥理學報》上發表《槐定鹼的抗癌作用》科研論文,經中國醫學科學院情報研究所查新證明,槐定鹼的抗癌作用屬國內外首次發現,並首次證明槐定鹼是新型結構的抗癌新藥。多年來,她領導課題組完成了槐定鹼的藥理、毒理、作用機理、藥化、臨床的系統研究。臨床試驗在中山大學腫瘤醫院國家抗腫瘤藥物臨床試驗研究中心,北京協和醫院,江西省婦幼保健院,江蘇、湖南、江西、遼寧省腫瘤醫院,江西醫學院一附院,中南大學湘雅二醫院,浙江大學婦產醫院等全國10所醫院進行,363例各種腫瘤病人臨床試驗結果表明,槐定鹼對絨癌、侵蝕性葡萄胎等惡性滋養細胞腫瘤有顯著而穩定的療效,對惡性淋巴瘤和消化道腫瘤有一定療效。動物研究和臨床研究均證明槐定鹼的毒副反應低,對心、肝、肺、腎等主要臟器功能無明顯影響,不抑制骨髓的造血功能是槐定鹼的突出優點。申請與槐定鹼有關的發明專利4項,“槐定鹼的用途”獲國家知識產權局發明專利授權,李雪梅為第一發明人。2004年,槐定鹼抗癌作用的基礎研究獲江西省自然科學獎二等獎。槐定鹼及鹽酸槐定鹼注射液由江西中醫學院研製,已轉讓給通化方大藥業股份有限公司生產。

為了解決癌症這一疾病對人類的威脅,無數科學家為之付出了畢生的心血。談起新藥的研製,人們首先想到的就是資金雄厚的跨國企業,設備先進的現代化實驗室和人才濟濟、博士成群的科研隊伍。的確如此,現今國外對一個抗癌新藥研製的投入是3~6億美元,還需要大量人力和物力。然而李雪梅教授和她的課題組開始工作時條件非常困難,實驗室簡陋,人員、設備和資金不足,隨著工作進展,條件才逐漸改善。歷經28年,李教授從風華正茂的中年,乾到白髮蒼蒼的老年,成功的喜悅流露在她寫滿歲月痕跡的臉上,28年的艱辛埋在她的心裡。

2005年,經過嚴格的評審,槐定鹼終於獲得新藥證書和生產證書, 2007年初,國家一類新藥槐定鹼及其注射液已有3個批次產品投產上市,臨床效果良好。

28年的努力終於取得了成功,李雪梅教授及課題組的同事終於實現了他們畢生追求的夢想,也就是為治療威脅人類生命的癌症貢獻了自己的一份力量。2005年正好是李雪梅教授80歲生日。從52歲到80歲,許多人正是處於知天命而準備頤養天年的年齡。但李雪梅教授卻以她執著而堅韌的意志和一絲不苟的科研精神,為中國的抗癌新藥研製貢獻了她的一切。槐定鹼是國內外第一個被批准生產上市的喹諾里西啶生物鹼類抗腫瘤新藥,它的上市,必將推動喹諾里西啶生物鹼抗癌研究的迅速發展,相信不久的將來,會有這一類型的抗癌新藥不斷問世,李雪梅教授和她的課題組顯然是值得自豪的開路先鋒!

什麼是化學類一類新藥

中國《新藥審批辦法》規定,新藥系指中國未生產過的藥品。已生產的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應症或製成新的複方製劑,亦按新藥管理。

同時中國《新藥審批辦法》規定,化學類一類新藥是指首創的原料藥及其製劑。包括通過合成或半合成的方法製成的原料藥及其製劑。天然物質中提取的或通過發酵提取的有效單體及其製劑。

一類新藥(國內外均未上市為前提,包括以下6種情況): 1、合成、半合成所制原料及其製劑; 2、天然物提取或發酵所制有效單體及其製劑; 3、拆分或合成所制已知藥物的光學異構體及其製劑; 4、已上市之多組分藥制為較少組分者; 5、新複方製劑; 6、國內已上市,增其國內外均未批之適應證者。

“槐定鹼抗癌研究”的重要價值

“槐定鹼抗癌研究”的重要價值在於:為腫瘤病人提供了一種抗癌療效穩定、毒性低、對骨髓不抑制,中國創新研製、擁有自主智慧財產權、國內外首創、新型結構的國家第一類抗腫瘤新藥槐定鹼。科研成果轉化為生產,有重大的社會效益和廣闊的市場前景。並將推動喹諾里西啶類生物鹼抗癌研究的迅速發展。

“槐定鹼抗癌研究”課題的由來

李雪梅教授等1970年開始從事中草藥抗癌篩選研究,先後從25種中草藥中發現多種有抗癌活性的中草藥及其提取物,並進行系統研究。

槐定鹼(sophoridine)是豆科植物苦豆子、苦參中提取的苦參生物鹼類,以喹諾里西啶為骨架的新型結構單體生物鹼抗腫瘤藥單體。1977年課題組成員從苦豆子中分離出槐定鹼,經李雪梅教授等進行抗癌篩選實驗,發現槐定鹼對S180等多種動物移植瘤有顯著而穩定的抗癌作用,毒性低,效果良好。為了確定槐定鹼抗癌療效的可靠性,李雪梅教授多次到北京藥物研究所去,利用他們可靠的動物和瘤株,重複試驗槐定鹼的抗癌效果,結果令人滿意和振奮,於是決定做下去,越做越深入,一直堅持了28年。

“槐定鹼抗癌研究”的研發歷程

1977年,李雪梅教授和她領導的研究組,從幾十種已知有一定抗癌療效的中草藥中篩選。於1978年發現槐定鹼具有對多種動物移植瘤有顯著而穩定的抗癌作用。

1980年“槐定鹼抗癌藥理藥化研究”列為江西省科委重點課題。

1987年李雪梅等在《中國藥理學報》上發表“槐定鹼的抗癌作用”科研論文。經中國醫學科學院醫學情報研究所查新證明“槐定鹼的抗癌作用”是國內外首次發現與報導。並證實槐定鹼是新型結構的抗癌新藥,即現有國內外所用的抗癌化學藥均非這一結構。

1989年通過省科委、省衛生廳主持的省級成果鑑定。

1990年“槐定鹼抗癌研究”列為國家中醫藥管理局重點課題。

1993年槐定鹼獲國家批准進行臨床研究,先後在中山大學腫瘤醫院,北京協和醫院腫瘤科、江西省婦幼保健院腫瘤科、江西省腫瘤醫院、江西醫學院一附院腫瘤科等10所醫院363例各種腫瘤病人進行臨床試驗,結果表明,槐定鹼對絨癌、惡性葡萄胎等惡性滋養細胞腫瘤有顯著而穩定的療效,對惡性淋巴瘤有一定療效。動物研究和臨床研究均證明,槐定鹼的毒副反應低,對心、肝、肺、腎等主要臟器功能無明顯影響,不抑制骨髓的造血功能是槐定鹼的突出優點。

1993年,申請4項與槐定鹼有關的專利,其中“槐定鹼的用途”獲中國專利局發明專利授權,並於2000年獲得授權。

1996年被列為“九五”國家重點科技攻關計畫“新藥研究與產業化開發”(1035工程)項目。2001年通過國家科技部驗收。

1999年該藥轉讓給吉林通化方大藥業股份有限公司,轉讓費高達2000萬元,有突出的社會效益與經濟效益。

2004年,槐定鹼基礎研究獲江西省人民政府頒發的自然科學獎二等獎。

2005年8月,槐定鹼及其製劑“鹽酸槐定鹼注射液”獲得國家食品藥品監督管理局頒發的一類化藥新藥證書。

“槐定鹼抗癌研究”的主要創新

1、在國內外首次發現槐定鹼對動物移植瘤有穩定的抗癌作用。並已證明槐定鹼對人的惡性滋養細胞腫瘤有顯著療效,對惡性淋巴瘤、消化道腫瘤等有一定,病人提供了一種中國自主研製、擁有智慧財產權、國內外首創的國家第一類抗癌新藥。

2、在國內外首次證明槐定鹼是新型結構(喹喏里西啶生物鹼)的抗癌新藥,現有國內外所有的抗癌化療藥物的結構都與槐定鹼不同。槐定鹼是國內外第一個被批准的喹諾里西啶結構的抗癌藥,必將推動喹諾里西啶生物鹼抗癌研究的迅速發展。

3、毒理學和臨床研究證明,槐定鹼的毒副反應低,對心、肝、肺、腎等重要器官無明顯毒性,不降低細胞免疫功能。尤其是不抑制骨髓的造血功能,這一特點優於現有抗癌化療藥物。

4、槐定鹼有一定的神經毒性,研究發現安定(地西泮)能有效拮抗槐定鹼引起的神經毒性,可用於槐定鹼神經毒性的預防和治療,有利於槐定鹼臨床使用安全。

5、對槐定鹼抗癌療效研究、毒理研究、安定抗神經毒研究,以及槐定鹼抗癌作用機理的研究,都是國內外首次報導。研究證明:(1)槐定鹼對癌細胞有一定直接殺傷(細胞毒)作用。它使瘤細胞腫脹變圓,細胞膜表面的微絨毛脫落,線粒體腫大變性;生長曲線遲緩,有絲分裂指數降低,可降低核酸含量;(2)細胞周期G1期受干擾,並作用於G2期,抑制癌細胞分裂;(3)高中劑量槐定鹼對TOPO異構酶I有抑制作用,抑制癌細胞DNA的複製重組。(4)誘導癌細胞凋亡。

6、槐定鹼提純方法的改進、HPLC測定方法的改進,都是創新性的。建立了較理想的槐定鹼提取、分離、提純的工藝及生產方法。(1)改進提純方法,分離槐定鹼中的主要微量雜質槐定醇鹼,使槐定鹼為白色結晶,純度達98%以上,對照品純度高達99.5%以上,解決了國內無槐定鹼對照品問題。(2)創建了槐定鹼的產業化生產工藝路線。(3)通過各種光譜鑑定(FT-IR,1H、13C、DEPT、gCOSY、HMQCHMBC的NMR,MS,UV),並用X-衍射譜(XRD、SXRD)證實其分子絕對構型,分子式及化學命名,結果與文獻報導一致。(4)改進分析測定方法,建立新的高效液相色譜法測定含量及限度,目前該法尚未見國內外報導。

“槐定鹼抗癌研究”與當前國內外同類技術主要參數、效益、市場競爭力的比較

1、槐定鹼是新型化學結構(喹諾里西啶生物鹼)的抗癌新藥,它的抗癌作用,是國內外首次發現。當前國內外所用的抗癌化療藥物無此化學結構。

2、當前國內外的用的抗癌化療藥物毒副反應大,在使腫瘤縮小的同時,患者的正常組織受損,骨髓造血功能被抑制,白細胞、血小板下降,機體免疫力降低,即使從植物中提取的抗癌藥如喜樹鹼、羥基喜樹鹼、長春花鹼、長春新鹼、三尖杉酯鹼、鬼臼乙叉甙、紫杉醇等均有此缺點。

動物試驗及臨床研究證明:槐定鹼的毒副反應低,對心、肝、肺、腎等主要臟器的功能無明顯影響,不降低細胞免疫力,特別是不抑制骨髓造血功能為其突出的優點。

3、從苦豆子中分離的苦參鹼、氧化苦參鹼、槐果鹼、苦豆鹼、拉馬寧鹼等與槐定鹼有類似的化學結構,都是喹諾里西啶生物鹼,也有一定抗癌作用,其中槐果鹼曾由李雪梅等進行過較深入的研究並發表過科學論文(中國藥理學報,1984)外,苦參鹼有較多的研究報導,但這些化合物的單體,均未被批准進行臨床試驗。槐定鹼是國內外第一個被批准的喹諾里西啶生物鹼類抗癌新藥。

4、由於槐定鹼是國內外第一個被批准上市的新型結構(喹諾里西啶生物鹼)抗癌新藥,有顯著穩定的臨床抗癌療效,適應症會逐步增加,特別是毒副反應低,對主要器官無明顯影響,不抑制骨髓造血功能,與現有抗癌化療藥比,有極大優勢,有極廣闊的國內外市場前景。槐定鹼的生產成本較低,有較大利潤空間,效益前景看好。

“槐定鹼抗癌研究”的特點

“早”——早在1977年,李雪梅教授和她領導的研究組開始從幾十種已知有一定抗癌療效的中草藥中篩選,於1978年發現槐定鹼具有對多種動物移植瘤有顯著而穩定的抗癌作用。

“新”—— 1987年,李雪梅教授在中國藥理學報上發表《槐定鹼的抗癌作用》科研論文,經中國醫學科學院情報研究所查新證明,槐定鹼的抗癌作用屬國內外首次發現,並證實槐定鹼是新型結構的抗癌新藥,即現有國內外所用的抗癌化學藥均非這一結構。2006年李雪梅教授等在腫瘤研究雜誌上發表《槐定鹼是一種抗腫瘤新型分子結構》一文被國際著名檢索系統:SCI和ISTP所收錄。

“尖”—— “槐定鹼的用途”申請並獲得國家發明專利授權;獲得國家食品藥品監督管理局頒發的一類化藥新藥證書。

“高”——1999年該藥以2000萬的價格轉讓給吉林通化方大藥業有限公司,創當時歷史新高,有突出的社會效益與經濟效益。

“良”——槐定鹼對絨癌、惡性葡萄胎等惡性滋養細胞腫瘤有顯著而穩定的療效,對惡性淋巴瘤有一定療效。動物研究和臨床研究均證明,槐定鹼的毒副反應低,對心、肝、肺、腎等主要臟器功能無明顯影響,不抑制骨髓的造血功能是槐定鹼的突出優點。槐定鹼的成功研發給這幾類患者帶來了福音。

“槐定鹼抗癌研究”的社會價值

“槐定鹼抗癌研究”為癌症病人提供了一種國內外首次被批准、結構新型、療效顯著、毒性低、對骨髓不抑制的國家第一類抗癌新藥。是中國創新研製、擁有自主智慧財產權、國內外首創、新型結構的國家第一類抗腫瘤新藥。隨著槐定鹼科研論文在列次全國及國際學術會議上宣讀和陸續在全國一級學術刊物上發表,並被世界著名檢索系統SCI等收錄,以及“槐定鹼抗癌研究”列入國家“九五”重點科技攻關計畫,“槐定鹼的用途”獲得中國發明專利授權,引起了國內外同行專家的重視。因此槐定鹼有重大的社會效益和廣闊的市場前景。並將推動喹諾里西啶類生物鹼抗癌研究的迅速發展。

從中草藥中發現高效低毒的抗癌成分,是當今國際熱點。“槐定鹼抗癌研究”主要研究從中草藥中提取的單體生物鹼,它的抗癌研究成功,是中醫藥現代化研究成功的又一例證,有力的駁斥了當今“中醫無用論”。